新的行业周期下，创新药企的竞争比拼进入下半场。原来围绕靶点赛道、技术平台展开的研发竞赛法则不再完全适用，业界对企业的商业化、BD和国际化能力等有了更高的期待。
尽管如此，竞争的内核并没有改变，与时俱进的差异化能力仍是制胜关键。每家创新药企都会将打造差异化奉为生存策略，但现实情况是，泡沫迷人眼，真正有远见的开拓者不多。
康诺亚成立、壮大的故事，或可作为biotech追求差异化的一个代表性案例。在肿瘤免疫疗法如日中天的2016年，两位国内外肿瘤免疫的先驱者陈博和王常玉却毅然转身，选择了一条从零开始的道路，创立了康诺亚，切入了当时国内比较被忽视的自免领域。
如今，越来越多的国内药企抢滩布局自免领域，而康诺亚已在这片蓝海卡住身位。司普奇拜单抗在优先审评的加速下有望于今年获批上市，成为首个国产、全球范围内第二家上市的IL-4Rα单抗。
从1到10的路上，康诺亚还有更多的底牌，涵盖双抗、ADC和小核酸药物等新模态，而且其临床开发进度几乎都处于国内甚至全球前三的位置。
康诺亚进度领先的部分临床管线
有序扩张研发体系的同时，康诺亚的能力也在全面进化。BD硕果累累，过半临床管线实现对外授权；商业化层面，康诺亚秣马厉兵，正在组建一支精锐团队；内部规模化生产能力也已到位。悄然间，biopharma的雏形已现。
出手即“王炸”
当行业进入周期调整，泡沫破裂后的竞争越发残酷。也恰恰是这样充满变化的洗牌时刻，实力派玩家越容易出线，真正具有含金量的产品越能凸显其价值。
康诺亚即将打出第一张王牌。司普奇拜单抗已于2023年底申报上市，拟用于治疗成人中重度特应性皮炎。
选择IL-4Rα赛道不是偶然。康诺亚成立之际，自免领域最畅销的产品修美乐已经上市十多年，盘踞药王宝座。如果再去切入TNF-α赛道，或为时已晚。即使避开了最热门也是同质化最严重的赛道，要从数不胜数的靶点中挖掘出优质标的，难度亦不小。康诺亚联合创始人、临床前评估及转化研究负责人王常玉学免疫出身，对靶点和疾病的作用机制有着深入了解。
“早期自免领域的药主要用于治疗1型炎症，针对2型炎症当时新药很少，而过敏性疾病基本都属于2型，市场很大。”王常玉从源头分析道，在2型炎症即Th2通路中，IL-4Rα占据核心位置，既影响Th2细胞分化，又控制IL-4及IL-13信号传导，调节IgE过敏性抗体转换。
机制的重要性赋予了司普奇拜单抗广泛治疗过敏性疾病的可能性，康诺亚率先瞄准患者基数极其庞大、临床需求迫切的中重度特应性皮炎这一疾病领域。
据调查，2020年中国中重度特应性皮炎患者人数达1870万，而且患病率逐年上升，到2025年患者群体将扩大至2090万左右[1]。目前，在中国获批治疗特应性皮炎的生物制剂仅有进口的度普利尤单抗。
从非头对头数据来看，司普奇拜单抗治疗中重度特应性皮炎的疗效不输于度普利尤单抗。III期数据显示，治疗16周时，67%的司普奇拜单抗组患者实现湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75%（EASI-75）[2]。而III期SOLO 1研究显示，接受度普利尤单抗治疗16周，51%的患者实现EASI-75[3]。
至于更长期的52周数据，或将很快正式披露。王常玉难掩期待，他表示：“结果比我们想象的还要好。”
之所以能取得不错的临床获益，离不开康诺亚在抗体设计和筛选上积攒的优势。有跨国公司比赛诺菲更早启动了IL-4Rα单抗的临床试验，结果却不够理想。王常玉指出主要原因在于生物活性不够强，这是评价抗体药物质量的一个关键指标。“我们有几十年的深耕经验，在生物活性评估方面做得特别完全和深入。我们的抗体都通过多个不同的assay检测，确保其具备best-in-class（BIC）潜力。”
一款产品的成色质地究竟如何，最终要交由市场检验。Biotech的商业化能力天生薄弱，为此康诺亚下了一番苦功，在3年前就开始筹谋铺路。开展临床试验时，康诺亚优先覆盖大三甲机构，希望通过优先覆盖头部核心医院，实现上市后产品的快速放量。商业化团队正迅速壮大，涵盖市场、医学、准入、销售、商务等核心部门。
以成人中重度特应性皮炎为首发适应症，只是司普奇拜单抗打入市场的第一步。今年上半年，康诺亚已启动了12岁以上青少年特应性皮炎的III期临床，针对6岁及以上儿童的临床研究也在规划中。
司普奇拜单抗III期临床试验开展情况
*数据来自clinicaltrials.gov网站登记信息
此外，治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的III期研究也已告捷，康诺亚计划于今年递交这一适应症的上市申请。该适应症此前的II期研究结果亮眼，研究显示，司普奇拜单抗治疗16周后可使鼻息肉显著缩小，鼻堵症状显著缓解，从而显著提高患者的生活质量，这一研究结果去年发表在了《Lancet》子刊《eClinicalMedicine》上。未来，这项适应症或将成为司普奇拜单抗放量的另一突破口。
“司普奇拜单抗的治疗潜力很大，我们一步一步来，先把临床需求迫切的适应症拿下。毕竟康诺亚还是biotech，不可能一口就吃成个胖子。”
探寻突围路径
在从1到10的路上，康诺亚聚焦自免和肿瘤双赛道不断蓄力，差异化管线格局渐渐形成。
CM313是中国首款获批临床的国产CD38单抗，目前推进至II期临床阶段。全球范围内有强生的达雷妥尤单抗和赛诺菲的艾沙妥昔单抗两款CD38单抗上市，获批适应症集中于多发性骨髓瘤（MM）。
康诺亚采取的策略是，布局血液瘤相关适应症的同时，积极探索从系统性红斑狼疮和免疫性血小板减少症等严重自免疾病突围的路径。
回归靶点特性，CM313的确有潜力实现肿瘤和自免“跨界”治疗。“MM的发病机制与浆细胞增殖密切相关，而CD38在浆细胞高表达。作为清除性抗体，CM313可以杀伤包括MM在内的浆细胞肿瘤。”王常玉继续解释道：“很多自免疾病由自身抗体引起，而大部分抗体由浆细胞产生。针对这些自免疾病，CM313通过清除浆细胞相当于清除疾病根源，达到治疗目的。”
一项研究者发起的、评价CM313治疗成年人原发免疫性血小板减少症的临床研究数据去年在第65届美国血液协会（ASH）年会上以墙报形式发布，研究显示，21例入组患者中，7例受试者完成了8次治疗，随访期至少为8周。7例患者中，100.0%(7/7)在首次给药后8周内达到血小板计数≥50×10^9/L，中位值缓解时间为1周（范围1-3）。这一结果展示了除骨髓瘤、淋巴瘤治疗外，CM313在原发免疫性血小板减少症这类自身免疫性疾病中的治疗潜力。
立足于抗体发现平台，康诺亚还开发了TSLP单抗CM326和MASP2单抗CM338，让自免产品管线进一步扩充。在肿瘤领域，多款双抗和ADC药物崭露头角。
CM336、CM350和CM355都属于CD3双抗，分别与不同靶点组合用于不同的肿瘤适应症。其中，BCMA/CD3双抗CM336和CD3/CD20双抗CM355用于血液瘤，细分适应症有所差别。CM336主攻MM，CM355针对淋巴瘤。
这样的布局也体现了康诺亚战略上的深思熟虑。CD3双抗临床上有可能覆盖和替代CAR-T治疗的血液瘤疾病范围，而且CD3双抗不需要体外细胞培养，比CAR-T的治疗流程更简单方便，成本较低。
“与同类产品相比，我们的CD3双抗可能是BIC。”既往CD3双抗治疗常会出现细胞因子风暴（CRS）严重副作用。通过结构优化，研发团队保证其在最大限度激活T细胞杀伤作用时，尽量减少CRS。“我们的双抗是天然的IgG分子结构，稳定性、成药性、药代活性都很好。”
王常玉直言，不少CD3双抗平台用的是非天然结构，增加单链或纳米抗体，成药性差。康诺亚则选择了天然抗体结构，这也是影响双抗稳定性和成药性的关键。“体内抗体经过上亿年进化已经是一个最佳的选择。并不是说做所谓比较新的东西，就会比天然的更好。”
双抗治疗实体瘤也是大势所趋，GPC3/CD3双抗CM350一样承载着康诺亚的希望——填补国内肝癌治疗未尽之需。国内每年新增30-40万肝癌病例，仍缺乏有效治疗手段。GPC3是治疗肝癌的理想靶点，约在75%的肝癌中观察到GPC3高表达[4]。
“不仅是走别人已经走过的路，我们还想探索一些比较前沿的方向。”GPC3尚未成药，背后存在不确定性也蕴藏着较大的机遇。目前，康诺亚领跑GPC3/CD3双抗的开发，有望向first-in-class发起冲击。
当下火热的ADC赛道，康诺亚从2017年便开始筹谋布局，潜在世界首创靶向CLDN18.2的ADC药物CMG901就是答卷。
王常玉告诉我们，在CLDN18.2靶点的开发上，康诺亚一开始就没有把单抗作为终点，而是一步到位打造成ADC。近期，安斯泰来的CLDN18.2单抗zolbetuximab在日本获批上市，但其单药治疗效果有限，日本厚生劳动省批准的方案也是与化疗联用。康诺亚的远见无需多言。
值得一提的是，CMG901仅用中国临床数据就率先获得了CDE突破性治疗药物认定和美国FDA快速通道资格，成为目前国内唯一获突破性治疗药物认定的CLDN18.2靶向疗法。CMG901被业界看好，在去年以近12亿美金的总额将全球权益授权给了阿斯利康，阿斯利康会全额出资推动后续研发，这无疑将继续提速药品的开发进度。如今，在阿斯利康的保驾护航下，CMG901/AZD0901已快速推进到全球III期临床。
以开发CMG901为基础，康诺亚也在不断打造和丰富自身的ADC技术和产品管线，几个新的ADC药物可能在今年申报临床。
小核酸药物也是康诺亚未来的发力点。“大部分抗体靶点位于细胞膜，而小核酸药物可深入到细胞里，两者互补。”除开发常规的小核酸药物外，康诺亚还将探索抗体偶联小核酸（AOC）新模态，以突破肝靶向递送的限制。“如果能够利用抗体靶向特定的细胞或靶点，我们会比纯粹做小核酸药物的公司有更多的优势。”
永远像biotech一样前行
“我们要紧跟行业发展的方向，不能固步自封。不能因为自己抗体做得好就一直停留在抗体上，慢慢地可能就被淘汰了，所以我们在不断学习新技术。”
从单抗，到双抗、ADC，再到小核酸药物，康诺亚与时俱进地升级和扩张技术平台，主动拔高自身竞争门槛。切入新的技术赛道，康诺亚自带优势。不同赛道间看似跨度很大，实质上或多或少都可以与抗体关联。
在拓展疾病领域时，康诺亚也充分施展所长进行布局。Aβ原纤维抗体CM383已申报临床，尝试攻克“研发死亡谷”阿尔兹海默症领域。此前，有魄力且有能力将自研Aβ单抗推进临床的国内药企仅恒瑞一家。而在抗体研发方面的经验优势，构成了康诺亚挺进阿尔兹海默症领域的最大底气。
与早期批准上市的Aduhelm清除所有Aβ蛋白不同，CM383特异性清除病理性的Aβ聚集体。通过延长半衰期，CM383有可能实现比Leqembi更低的给药频率。
身处瞬息万变的研发竞赛中，速度和效率对于企业来说也至关重要。随着新药生命周期的缩短，同靶点开发可能只有争取市场前三，才有足够竞争力。而康诺亚的临床管线的开发进度几乎都处于国内甚至全球前三的位置。
“药物开发很大程度上依赖于经验积累。我们的研发经验和知识面比较足，所以相对来讲做得比较快。”王常玉说道：“这与leadership也有一定的关系，组织架构和决策能力都是综合考量因素。”康诺亚CEO陈博曾多次创业，既是成功的科学家，也擅长从0到1的开拓和公司管理，自上而下使团队以结果为导向快速推进工作。
康诺亚的能力正在全面进化。BD硕果累累，过半临床管线实现对外授权。在合作权益上，康诺亚进行了灵活取舍，比如选择将CM310和CM326呼吸适应症授权给在该领域有丰富资源和经验的石药集团，但基于市场和自身优势洞察，保留了特应性皮炎和鼻炎等适应症。在现金为王的行业低谷期，多笔BD交易实实在在带来了增量资金。
当然，如果想要在行业里走得更远，过分依赖BD不是长久之计，biotech向上的优选通道还是通过产品销售实现自我输血。
之于康诺亚而言，2024是关键一年。以司普奇拜单抗为起点，康诺亚将踏上全新的商业化征程。内部规模化生产能力已到位，成都生产基地可提供18,600L生物药产能，可同时满足5-15个抗体药物进行商业化生产，biopharma的雏形已现。
“不管从产品、市值还是影响力方面，康诺亚现在都有了一定的基础，但我们还是永远把自己当做一个biotech，不断学习，不断前进。”
参考资料
[1]康诺亚招股书
[2]Zhang J et al.2023 EADV poster P0414:Efficacy and Safety of Stapokibart(CM310)in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis:Results of A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase 3 Trial
[3]Simpson EL,Bieber T,Guttman‐Yassky E,et al.Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J].N Engl J Med,2016,375(24):2335‐2348.
[4]Fanching Lin,Renee Clift,Takeru Ehara,et al.Novel GPC3-targeting radiopharmaceutical therapy for hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Cancer,2024.